Universidad Francisco Marroquín
Facultad de Medicina
Microbiología II
Hadia Safarat Kirmani 20170065
Maham Safarat Kirmani 20170064
3 de septiembre de 2018
Virus de la Hepatitis B
La partícula de Dane
Generalidades de los Viruses de Hepatitis
Los virus de la hepatitis son las causas más comunes de Hepatitis viral en niños y adultos. En esta investigación se mencionará a fondo el virus de la hepatitis B pero para introducir brevemente el tema se explicara un poco de las demás hepatitis. Existen cinco hepatitis conocidos en la actualidad estas siento virus de la hepatitis A, virus de la hepatitis B, virus de la hepatitis C, virus de la hepatitis D y virus de la Hepatitis E. Entre estos virus el virus de la hepatitis A y el virus de la hepatitis E se han asociado a transmisiones oro fecales mientras el resto de los virus se asocian a una transmisión parenteral por fluidos corporales. Los virus de transmisión fecal oral son los que menos se han asociado a enfermedad crónica sin embargo hepatitis A tiene gran riesgo de producir una hepatitis fulminante. Interesantemente el virus de la hepatitis D es el único de todos estos virus que no proviene de su propia familia y requiere una coinfección con el virus de la hepatitis B para sobrevivir e infectar al huésped.
Para comenzar hablaremos brevemente de la hepatitis A. Este virus pertenece a la familia de los Picornavirus, siendo un virus de ARN de una única hebra. El género de este virus es Hepatovirus. Este virus solo tiene un serotipo y es muy resistente al calor. Entre las poblaciones más susceptibles para este virus son instituciones como guarderías y tropas militares donde los métodos de sanidad son cuestionables. Otra forma muy fácil de adquirir esta enfermedad es por medio del consumo de ostras crudas ya que estos son animales filtradores. Estos pacientes se presentan con fiebre e ictericia. Habiendo la mayor virulencia 2 semanas antes y después de esta presentación clínica. Algo interesante de esta hepatitis es que como la hepatitis B son las únicas hepatitis con vacuna.
El siguiente Hepatitis que se hablara de es la Hepatitis E. Este es el virus que además del virus de la hepatitis A que puede transmitirse de forma fecal oral. Este virus es un virus de cadena simple de ARN de la familia Hepeviridae y del genero Hepevirus. No se conocía mucho de este virus hasta recientemente ya que a este virus se le conocía como un virus no A no B antiguamente. Entre la población más gravemente afectada por este virus son las mujeres embarazadas. Ya que en ellas se ha visto que se puede llegar a sufrir una hepatitis fulminante que puede terminar en la muerte. Como este virus no tiene un esquema de vacunación se recomienda el uso de buenas medidas de higiene como prevención. Esto incluye no consumir agua o alimentos de origen ambiguo.
El virus de la hepatitis C es uno de los virus más difíciles de controlar ya que este virus progresa fácilmente a un estado de portador crónico a diferencia de la hepatitis B por la alta frecuencia de mutaciones que este sufre en el cuerpo. Este virus ARN de cadena simple es de la familia Flaviviridae y del genero Hepacivirus. Entre los hallazgos más interesantes de este virus es que fue asociado a recibir transfusiones antes de 1992 y productos coagulantes antes de 1987 por el pobre control sanitario en esta época. Entre las manifestaciones extra hepáticas de esta hepatitis está el hecho que se asocia a vasculitis del tipo Crioglobulinemia que se presenta como ulceras en las extremidades. Como este virus no se puede prevenir por medio de un esquema de vacunación se recomienda practicas seguras al tener relaciones sexuales y monitorear poblaciones en riesgo como las personas con falla renal que reciben transfusiones crónicamente.
De ultimo se hablará del virus de la hepatitis D. Hasta recientemente esta hepatitis se conocía como una subcategoría de la hepatitis B ya que se veía que este virus solo aparecía cuando uno estaba infectado por la Hepatitis B. Sin embargo, ahora ya se le conoce como su propio virus. Este virus es del genero Deltavirus y es un virus ARN de una hebra con sentido negativo. Este virus solo puede infectar al huésped cuando este ya ha sido infectado por el virus de la hepatitis B ya que este usa su HBsAg como parte de su envoltura para poder ingresar al hepatocito. Clínicamente es importante este virus ya que se ha visto que infección con este virus empeora el cuadro clínico de alguien que ya sufre con hepatitis B. Entre tener una coinfección o una suprainfeccion se ve que la suprainfeccion tiene peor pronóstico ya que el paciente ya está inmunosupreso por sufrir de una hepatitis B crónica.

Descubrimiento del virus de la Hepatitis B
El virus de la Hepatitis B actualmente se considera un problema de salud mundial, sin embargo, su origen data de mucho antes de la era moderna. Específicamente, se ha detectado la presencia del virus en una momia infantil italiana del siglo XVI que previamente había sido diagnosticada con una infección por el virus de la viruela (Patterson Ross et al., 2018). A pesar de que el virus había estado presente durante varias décadas, no fue hasta la creación de la vacuna contra la fiebre amarilla, esta hecha de suero humano, que comenzó la noción de una hepatitis viral (MA, 2018).

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En 1965, el Dr. Baruch Blumberg y Harvey Alter observaron la presencia de un antígeno en el suero de aborígenes australianos, esto lo llamaron antígeno australiano. Al seguir sus estudios, establecieron que el antígeno estaba relacionado más a pacientes con síntomas de una hepatitis que a pacientes con problemas hematológicos. Consiguientemente, Alfred Prince en 1968 estableció que la presencia del antígeno australiano precedía los síntomas de hepatitis B (MA, 2018). Ya para los 1970´s, el antígeno australiano fue conocido cómo el antígeno de superficie del virus de Hepatitis B (HBsAg) y, mediante la microscopía electrónica, D.S Dane y K.E Anderson visualizaron el virus dándole el nombre de la partícula de Dane (MA, 2018).

Virología
Clasificación
El virus de hepatitis B es un virus ADN de 42 nm que pertenece a la familia de Hepadnaviridae y al género Orthohepadnavirus (si infecta a mamíferos) y al género Avihepadnavirus (si infecta aves) (Plotkin, Orenstein & Offit, 2013). Este virus también puede clasificarse en diez genotipos, debido a que cada grupo tiene una diferencia de 8% o mayor entre sus genomas, estos genotipos designados usando la letra A hasta la letra J (Wells & Perrillo, 2016). El genotipo A se localiza mayoritariamente en Europa del Norte y Estados Unidos. El genotipo B y C se localizan en Asia. El genotipo D está presente mundialmente, pero se destaca en Europa del Sur, el Medio Oriente e India. El genotipo E es nativo de África Occidental. El genotipo F es el que predomina en Centroamérica, pero se ha visto el genotipo H en México. Los últimos dos genotipos son los que se han descubierto recientemente, el genotipo I en Vietnam y el genotipo J en las islas de Ryuku de Japón (Wells & Perrillo, 2016).

Estructura
En la parte más externa del virus se encuentra una envoltura de lipoproteínas que contiene HBsAg de tamaño pequeño, mediano y grande. Estas partículas, mediante microscopía electrónica, puede visualizarse con una morfología esférica y un diámetro de 22nm. Si se visualiza partículas filamentosas de 200 nm de longitud formada exclusivamente de HBsAg indican una sobreproducción de este antígeno (Plotkin, Orenstein & Offit, 2013). Adicionalmente, las partículas que incluyen los HBsAg son antigénicamente diferentes debido a que todas poseen un antígeno específico de grupo, este siendo el a, pero cada partícula puede tener una combinación diferente de dos grupos de subdeterminantes, estos siendo el grupo de d o y, y el grupo de w o r. Como producto final, se crean cuatro fenotipos del HBsAg; ayw, adw, adr, ayr (Carroll, Butel, Morse & Mietzner, 2016). No hay ninguna diferencia en la infectividad o virulencia debido a una diferencia en el fenotipo del HBsAg, pero se ha encontrado que los individuos con hepatitis B crónica en EE. UU presentan el fenotipo adw (Plotkin, Orenstein & Offit, 2013).
Debajo de esta envoltura se encuentra una nucleocáspida icosaédrica que esta formada por 180 o 240 copias de antígenos core (HBcAg) que contiene el genoma del virus (Carroll, Butel, Morse & Mietzner, 2016; Nguyen, Ludgate & Hu, 2008). A comparación a los otros virus de hepatitis, este posee un genoma pequeño, de 3,200 pares de nucleótido en longitud, hecho de ADN, circular y parcialmente de doble hebra (Plotkin, Orenstein & Offit, 2013). Lo que hace que el ADN circular sea parcialmente de doble hebra es la presencia de una hebra de ADN en sentido negativo, esto siendo la más larga, y una hebra pequeña en sentido positivo. Normalmente, la hebra en sentido negativo es complementaria a toda la secuencia del ARN mensajero y la hebra en sentido positivo no lo es (Carroll, Butel, Morse & Mietzner, 2016). Este genoma codifica para cuatro grupos de proteínas usando los genes pre-S, S, C, X y P. El gen S codifica para el HBsAg más abundante en la envoltura, este siendo el pequeño. Las regiones pre-S1 y el gen S codifican para el HBsAg de tamaño mediano y al incluir la región pre-S2 se logra codificar los HBsAg grandes. El gen X codifica para la proteína X que regula los factores de transcripción. El último gen, este siendo el gen P, codifica para una proteína polimerasa grande que es parte de la transcriptasa reversa y la ADN polimerasa (Plotkin, Orenstein & Offit, 2013).
El gen C es muy importante ya que codifica para HBcAg y para la proteína e, que mediante procesamiento en el retículo endoplásmico se convierte en HBeAg. El HBcAg, como mencionado anteriormente, es de suma importancia ya que es fundamental en la creación del nucleocáspida durante el empaquetamiento viral, y el HBeAg que se correlaciona con replicación viral (Plotkin, Orenstein & Offit, 2013).
Replicación
El primer paso en la replicación viral del Hepatitis B es el apareamiento del virus a la célula diana, esto mediante un receptor que actualmente se desconoce, y la inyección del virion hacía el núcleo de la célula (Nguyen, Ludgate & Hu, 2008). Cuando el ADN circular, parcialmente de doble hebra entra al núcleo se convierte en ADN circular covalentemente cerrado. Este nuevo ADN se vuelve un molde para la ARN polimerasa II de la célula infectada y se produce un ARN pre genómico y otros ARN virales. El ARN pre genómico es el que se empaqueta en un nucleocápside inmaduro junto con la proteína de la transcriptasa reversa (Gao & Hu, 2007). El nucleocápside sufre una maturación cuando la transcriptasa reversa transforma el ARN pre genómico a un ADN circular, parcialmente de doble hebra (Nguyen, Ludgate & Hu, 2008). La transcriptasa reversa en si nos ayuda a formar una hebra de ADN negativa, esta siendo la hebra larga, y mediante una polimerasa se sintetiza una hebra de ADN positiva, pero este proceso no se completa dando lugar a la formación de una hebra corta y la presencia de un ADN circular parcialmente bicatenario. Como paso final este nucleocápside se desprende de las membranas del pre-Golgi adquiriendo una envoltura que contiene HBsAg y sale de la célula infectada como un virion (Carroll, Butel, Morse & Mietzner, 2016).
La transcriptasa reversa del virus de hepatitis B es una proteína multimérica que tiene cuatro diferentes dominios, estos siendo la proteína terminal, la transcriptasa reversa, una ribunucleasa H, y un dominio espaciador no conservador entre la proteína terminal y la transcriptasa reversa (Nguyen, Ludgate & Hu, 2008). Para poder catalizar la transcripción reversa del ARN pre genómico tiene que estar presenta la proteína terminal porque tiene una función de cebador para la transcriptasa reversa (Nguyen, Ludgate & Hu, 2008).

Manifestaciones Clínicas
Manifestaciones hepáticas
Aguda
Individuos con hepatitis aguda pueden manifestar síntomas prodrómicos de la enfermedad del suero debido a la circulación de complejos inmunes, esto siendo unidades de antígeno apareado con el anticuerpo correspondiente, específicamente HBsAg can anti-HBsAg, que activan el sistema de complemento o se depositan en las paredes de los vasos sanguíneos cutáneos. Estos síntomas siendo artralgias, fiebre, artritis y una erupción maculopapular o pueden presentar nausea, malestar y vómitos (Wells & Perrillo, 2016). En niños, la infección aguda por hepatitis B suele ser asintomática. Normalmente hay una elevación de la alanina aminotransferasa (ALT) antes de la presentación de síntomas como la fatiga o la anorexia. Ictericia comienza a la octava semana post exposición y solo dura cuatro semanas, pero solo se encuentra en 25% de los pacientes (Kliegman & Nelson, 2016).

Cuando ocurre una confección o una superinfección con hepatitis D puede haber un fallo hepático agudo. Esta condición puede estar acompañada de una encefalopatía, edema cerebral y una coagulopatía (Kliegman & Nelson, 2016).

Crónica
Una infección crónica se define con la presencia de HBsAg por más de 6 meses. Hay tres fases de una infección crónica, estos siendo una fase inmune tolerante, una inmune activa y la última siendo una inactiva. La fase inmune activa es donde se presenta inflamación activa, fibrosis activa y una elevación de ALT, y por esta razón la mayoría de los tratamientos están designados para esta fase. Complicaciones como la cirrosis, hepatitis crónica y carcinoma hepatocelular solo se asocian a una infección crónica. A comparación con hepatitis C, solo el 10% de infectados desarrollan una hepatitis B crónica, pero si se adquirió el virus a edades temprana un 90% pueden desarrollar una hepatitis crónica. Desafortunadamente, los niños con una infección crónica normalmente se encuentran en la fase inmune tolerante donde no se ha establecido un tratamiento adecuado (Kliegman & Nelson, 2016).

4.2 Manifestaciones Extrahepáticas
Estas manifestaciones pueden estar presente en un cuadro agudo de hepatitis B, pero son más relacionados a un cuadro crónico. A pesar de ser una complicación del virus, las manifestaciones extrahepáticas pueden estar presente sin signos clínicos de un daño al hígado (Wells & Perrillo, 2016). A continuación, se presentan las manifestaciones extrahepáticas más destacadas.
4.2.1 Poliartritis NodosaSolo un 30% de pacientes con poliartiris nodosa tienen hepatitis B crónica, pero sigue siendo una de las manifestaciones extrahepáticas más relevantes del virus. Esta condición se da por el deposito de complejos inmunes en los vasos sanguíneos, comunmnete en los vasos de pequeño y mediano calibre. Los individuos más afectados son adultos jóvenes pero puede suceder en el resto de la población. Los signos clásicos de poliartritis nodosa son hipertensión acelerada debido al daño en la arteria renal, neuritis periférica y deposiciones sanguinolentas (Kumar , Abbas & Aster, 2015).

4.2.2 GlomerulonefritisEl tipo de Glomerulonefritis relacionado a hepatitis B es la causada por la circulación de complejos inmunes adentro del glomérulo. En hepatitis viral los complejos inmunes pueden estar presentes por largos periodos de tiempo y causar ciclo repetidos de daño. Hepatitis B causa un patrón membranoso de daño con depósitos de antígenos subepiteliales. El síndrome nefrótico es la presentación más asociada a una glomerulonefritis asociado a hepatitis B. En niños esta enfermedad normalmente se resuelve en algunos meses o años cuando el HBeAg desaparece (Wells & Perrillo, 2016).

4.2.3 Artritis-Dermatitis
Normalmente esto son los síntomas prodrómicos de una hepatitis B aguda y por esta razón tienen que ser descartadas de una artritis inflamatoria. Adicionalmente, se debe destacar que comparado a otras hepatitis, la artritis es una manifestación extrahepático relevante (Wells & Perrillo, 2016).
4.2.4 CrioglobulinemiaDe todas las manifestaciones extrahepáticas esta se asocia más con hepatitis C pero en el tipo II puede asociarse a Hepatitis B. Esta patología normalmente es asintomática pero se puede asociar a artralgias, neuropatías periférica y glomerulonefritis (Wells & Perrillo, 2016).
Inmunología
5.1 Inmunidad Innata
El virus de la hepatitis B es un virus peculiar ya que no induce apoptosis en las células que infecta y ni activa genes que inducirían una respuesta innata por medio del Interferón(IFN). Esto ayudando a entender mas adelante porque el interferón se puede usar como tratamiento. Por ende, se ve que hay una gran discrepancia entre el tiempo de infección y la aparición de daño hepático por medio de la elevación de aminotransferasas. Sin embargo, si se ve que el virus índice a las células NK esto apreciándose por el hecho que la cantidad de células NK llega a su pico al mismo tiempo que la cantidad de ADN viral en suero llega a un máximo también. Es después de la caída de ADN viral que se comienza a ver un aumento de las aminotransferasas. Esto da a entender que la maquinaria usada para eliminar el virus no puede ser citotóxica ya que el daño hepático es precedido por la caída de ADN viral. Debido a estos datos se especula que la caída de los niveles de ADN se podría deber parcialmente al IFN gamma liberado por las células de NK sin embargo es más probable que sea una respuesta más integral incluyendo células T y B. Pero sigue siendo importante mencionar que la gran cantidad de células NK en el hígado promueve que la infección sea limitada en personas inmunocompetentes.
Inmunidad AdquiridaPara que se logre eliminar el virus se requiere una citolísis mediada por CTL’s de tipo CD8 específicos para Hepatitis B, la producción de citoquinas no citolíticas y el reclutamiento de células innatas para promover el proceso citolítico y la liberación de mediadores no citolíticas para inhibir la replicación viral. Entre las células más importantes en este proceso son las células T tipo CD8+ ya que como las células NK secretan IFN gamma que inhiben la replicación del virus. Además, el interferón gamma sirve como una quimioquina para atraer células pro inflamatorias no específicas para ayudar a eliminar el patógeno. Se ha visto que las células CD4+ no tienen un efecto directo en la respuesta celular contra la Hepatitis B pero sirve de soporte ya que induce la actividad de las células CD8+.

Falla aguda del Hígado
No se conoce mucho sobre el mecanismo inmunopatogénico que promueve la aparición de la falla aguda del hígado, pero se sospecha que podría ser una exacerbación del propio mecanismo que trato que la infección fuera limitada. Entre los causantes se especula que una supresión ineficiente de las CTL tipo CD8 podría ser la causa. Esto se debe a que estas células además de secretar IFN gamma secretan perforínas que promueven necrosis lobular de los hepatocitos. Además, una regulación a la baja de las células T reguladoras podría causar una exacerbación de la respuesta adaptativa e Innata también causando un daño secundario en el Hígado. También se cree que al ser infectado por el virus de la Hepatitis B la regeneración del hepatocito es inhibido causando que no se pueda arreglar cualquier daño colateral. De último, es estipulado que mutaciones en el gene S que promueven la sobrevivencia y replicación del virus promueven un mayor daño hepático.
Persistencia del Virus
La persistencia del virus depende no solo en factores virales, pero también factores del huésped. Los factores virales incluyen el hecho que el virus no es citopáticas. Por esto me refiero a que es posible que el virus infecte a la mayoría de los hepatocitos antes de que sugiera una respuesta inmune ya que no induce una respuesta por interferón. Esto y el hecho que puede haber mutaciones del virus ya en el huésped promueven una replicación inmensa del virus como si el huésped hubiera estado inmunosupreso. Además, se ve que las personas que tienen HBeAg no tienen tantos CTL tipo CD8 que secreten interferón gamma. Este antígeno también cruza la placenta causando que el feto se vuelva más inmunotolerante al HBcAg ya que suprime la respuesta de células T y B hacia el virus. Entre los factores del huésped se observa que una respuesta innata deficiente y una respuesta inadecuada de quimioquinas y células T reguladores promueven la persistencia del virus. Esto se debe a que quimioquinas como la CCR5 son cruciales para la migración de células CD4+ que promueven que el hígado sea un órgano inmunogénico. Además, la inducción de CTL4 promueve una supresión de la respuesta de células T hacia el patógeno.
Serología
Para la serología del paciente los marcadores más importantes son la HBsAg, anti-HBsAg, anti-HBcAg IgM y IgG, HBeAg, y la anti-HBeAg. El primer marcador que se eleva durante el periodo de incubación es el HBsAg que en este punto representa una infección aguda. Después de esto se ve la subida de anti-HBcAg IgM y este es el marcador que se usa para saber que es una enfermedad aguda ya que en un paciente crónico todavía hay una elevación de HBsAg. Después de esto durante el periodo prodrómico se puede ver que solo la anti-HBcAg IgM este elevada esto se debe a que se ha llegado a un periodo de ventana donde se puede comenzar a llegar a la convalecencia o avanzar a un cuadro crónico. Si se logra una convalecencia se comenzará a ver una caída en los niveles de anti-HBcAg IgM y una subida en los niveles de anti-HBcAg IgG y anti-HBsAg enseñando que el paciente se ha logrado curar de la hepatitis. Sin embargo, si se pasa a la fase crónica se verá que, aunque los niveles de anti-HBcAg IgM bajen los niveles de HBsAg siguen elevados sin aparición de anti-HBsAg. Para definir que es crónico estos hallazgos tienen que ser aparentes por lo menos seis meses. En estos casos es crucial saber si el paciente presenta con HBeAg. Si este fuera el caso este paciente tiene mal pronóstico porque este es el marcador de alta virulencia ya que este antígeno le da la capacidad al virus para evadir la respuesta inmune. Si al paciente solo se le encuentra anti-HBsAg se asume que esta persona ha sido inmunizada en el pasado por una vacuna ya que la vacuna solo contiene el antígeno HBsAg. Ya tener anti-HBsAg y anti-HBcAg IgG representan que esta persona ha sido inmunizada por cursar la enfermedad naturalmente. En la figura 1 se muestra una gráfica representativa de todos marcadores serológicos de Hepatitis B. Hay que destacar que el corte de tiempo entre los 6 y 12 meses se debe a que solo si se logra subir los niveles de anti-HBsAg se darán todos los fenómenos consiguientes.

Figura SEQ Figura * ARABIC 1: Curso serológico de HBV Kliegman, R., ; Nelson, W. (2016). Nelson textbook of pediatrics (pp. 1942-1953). Philadelphia: Elsevier.

Epidemiología
Estadísticas
La organización mundial de la salud (2018) ha reportado que actualmente hay 257 millones de personas tienen un infección crónica con hepatitis B y que previamente en 2015 se habían reportado 887, 000 muertes causados por una complicación de hepatitis B. Mundialmente, el Pacífico Occidental (6.2%) y África (6.1%) tienen la mayor prevalencia de hepatitis B en la población adulta y actualmente el continente americano solo tiene una prevalencia del 0.7% (Organización Mundial de la Salud OMS, 2018)
Medio de Transmisión
Inoculación intravenosa
En un estudio observacional de transmisiones del virus de hepatitis B por donantes de sangre, se concluyó que se requieren de menos partículas virales para causar una infección si estas partículas son inoculadas intravenousamente (Plotkin, Orenstein ; Offit, 2013). Además, se conoce que la vía de transmisión más relevante para hepatitis B es la vía parenteral, especialmente en las unidades de hemodiálisis donde hasta el 50% de los pacientes se infectan y un aproximado de 2% de los trabajadores de salud (Carroll, Butel, Morse ; Mietzner, 2016). Aparte de las unidades de hemodiálisis, se puede ver una prevalencia de transmisión del virus en usuarios de drogas ilícitas del 22% hasta el 68% (HBV vaccine).
Transmisión por contacto.

Se ha encontrado la presencia de hepatitis B en la saliva, la nasofaringe, en el fluido menstrual, el semen y en las secreciones vaginales (Carroll, Butel, Morse ; Mietzner, 2016). Entonces, potencialmente el virus se puede transmitir por contacto sexual o no sexual. La transmisión del virus por un contacto no sexual se debe al uso de cepillos de dientes, rasuradoras o contacto con el exudado de un individuo HBsAg positivo. La transmisión sexual se puede dar entre individuos del mismo sexo o de diferente sexo, esto debido a la práctica de relaciones sexuales sin preservativos. Esto se ha vuelto una de las mayores causas de transmisión en lugares con una baja prevalencia, como los EE. UU (Plotkin, Orenstein ; Offit, 2013).

Tratamiento
Hepatitis Aguda
El tratamiento de la hepatitis B se divide en dos grandes grupos, los agudos y los crónicos. Debido a que la probabilidad que una infección por hepatitis B aguda progrese a una infección crónica es baja, aproximadamente 95% de los infectados desarrollan anti- HBsAg, ellos reciben tratamiento de soporte. Sin embargo, si la persona fuera a sufrir una hepatitis aguda severa o una hepatitis fulminante si se considera un tratamiento antiviral (Plotkin, Orenstein ; Offit, 2013). Lamivudina es el antiviral más estudiado en este caso y se recomienda seguir el tratamiento por lo menos 3 meses después de la aparición de anti-HBsAg o 12 meses si lo único que ha surgido es anti-HBeAg. Entre los tratamientos de soporte está incluido abstenerse de tratamientos que son metabolizados por el hígado. Esto incluye medicamentos como acetaminofén usados comúnmente para aliviar malestar y fiebre. (Bennett, Dolin, Blaser, Mandell ; Douglas, n.d.)

Hepatitis Crónica

De acuerdo a la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) se han aceptado seis antivirales como tratamiento de la hepatitis B crónica. Estos siendo Interferón Alfa, Lamivudina, Adefovir, Telbivudina, Entecavir, y Tenofovir (Plotkin, Orenstein ; Offit, 2013). A continuación, se profundizará más sobre cada una de estas drogas.

Interferón Alfa
Este medicamento es una glicoproteína del grupo de las citoquinas. El efecto a nivel microscópico de esta droga es inducir la síntesis de nuevo ARN y proteínas que tengan un efecto antiviral en la célula. Cuando esta se combina con polietilenglicol aumenta su vida media causando que el paciente pueda tomar una dosis semanalmente. Entre sus efectos se ha visto que 30% de las personas crónicas tratadas por 48 semanas logran desarrollar anti-HBsAg (Cecil, Goldman ; Schafer, n.d.).

Lamivudina
Este medicamento es un análogo a nucleótidos que sirve como un inhibidor de la polimerasa del virus. Esto teniendo un efecto beneficioso al reducir los riesgos de complicaciones tardías ya que disminuye la replicación viral y con eso la progresión de la fibrosis hepática. Sin embargo, se ha visto que monoterapia no es tan efectiva y a largo plazo muchos pacientes desarrollan resistencia (Cecil, Goldman ; Schafer, n.d.).

Adefovir
Este medicamento de segunda línea se administra de forma oral como un profármaco análogo a adenosina monofosfato. Entre sus beneficios esta que mejora la condición del hígado al normalizar sus niveles de Alanina aminotransferasa (ALT). Sin embargo, por su baja potencia solo se usa cuando el virus es resistente a otros antivirales como Lamivudina o si hay confección con otros virus como la Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH). El efecto adverso más temible de este medicamento es la nefrotoxicidad. (Cecil, Goldman ; Schafer, n.d.)
Telbivudina
Análogo de nucleótido que se usa como tratamiento de segunda línea. El mecanismo de acción de este medicamento consiste en inhibir a la ADN polimerasa. Aunque este medicamento tiene una buena respuesta por la resistencia temprana que da este medicamente con el uso continuo no es de primera línea. Su toxicidad es menor incluyendo nausea y cefaleas. Sin embargo, raramente se han reportado miopatías como efecto adverso (Cecil, Goldman ; Schafer, n.d.).
Entecavir
Este medicamento también es un análogo de nucleótidos, pero ha enseñado ser mas eficaz en reducir la replicación del virus y el daño hepático. Además, tiene actividad contra virus resistente a Lamivudina. El medicamente se observe bien de forma oral y es administrado una vez al día. Entre sus toxicidades esta fatiga, dolor abdominal, nausea y rinitis (Cecil, Goldman ; Schafer, n.d.).

Tenofovir
Este medicamento fue originalmente un tratamiento para VIH sin embargo se ha visto su uso al tratar hepatitis B. Este medicamento es un análogo a AMP y se usa cuando la replicación viral sigue activa y cuando haya daño hepático. Este dato se observa al ver un aumento en las aminotransferasas hepáticas. Entre todos los antivirales es el que mejor ha sido tolerado en el transcurso de 5 años con tratamiento. Sin embargo, se ha visto que puede causar acidosis láctica cuando es tomando en combinación con otros antivirales (Cecil, Goldman ; Schafer, n.d.).

Manejo en poblaciones especiales
Trasplante del Hígado
Antiguamente tener Hepatitis B se consideraba una contraindicación para un trasplante de hígado debido a la alta incidencia de una reactivación de la hepatitis B después del trasplante. Este hecho debiéndose a niveles adecuadas de anti-HBsAg o una mutación en el virus que aumentaba su sobrevivencia. Sin embargo, debido a una de terapia combinada de Inmunoglobulinas y Lamivudina se ha visto una baja significativa en la recurrencia de la enfermedad. No constante se ha visto que vacunar a los recipientes post-operación no ha tenido resultados significativos (Bennett, Dolin, Blaser, Mandell ; Douglas, n.d.).

Embarazadas
La población presente suele ser difícil de tratar ya que los medicamentos de esta categoría suelen ser teratógenos para el feto. A pesar de ello, hay ciertas condiciones donde si se tiene que considerar tratamiento antiviral. Estos siendo si la madre tiene una enfermedad hepática grave, si la madre estaba recibiendo tratamiento antes de quedar embarazado y para prevenir transmisión vertical al feto. El Antiretroviral Pregnancy Registry and the Development of Antiretroviral Therapy study (DART) ha estudiado Tenofovir y Lamivudina, teratógenos de clase B y C respectivamente, y ha encontrado que el riesgo de desarrollar malformaciones es casi igual que la población común (Bennett, Dolin, Blaser, Mandell ; Douglas, n.d.). Lamentablemente por ser un estudio con muestras muy pequeñas no se recomienda este tratamiento como primera línea. Por ende, la decisión de dar tratamiento es más individualizada dependiendo del estado de la paciente.
VIH
Las personas que sufren VIH por su uso crónico de antivirales, como Lamivudina, presentan resistencia al tratamiento tempranamente. Por ende, cuando se tiene que tratar ambas patologías se sugiere usar una coterapia con Tenofovir y Emicitrabine. En contraste si se tiene que tratar la hepatitis B en una persona con VIH controlada se considera usar interferón alfa o Adefovir para no aumentar la probabilidad de adquirir resistencia tempranamente al tratamiento (Cecil, Goldman ; Schafer, n.d.).
Criterios de Respuesta
Sabiendo que el fin del tratamiento es evadir el progreso del daño hepático y evitar complicaciones es crucial entender cuando se considera que el tratamiento ha sido eficaz. Los criterios se han separado en base si es un tratamiento con interferón o si fue con un análogo de nucleótido. Para los análogos de nucleótidos se ve necesario obtener una normalización de los niveles de ALT, La eliminación del ADN del virus en el suero del y una mejora en términos de la progresión de la fibrosis después de 6 meses del tratamiento (Wells ; Perrillo, 2016). Mientras para el interferón se prefiere ver una caída de HBeAg en vez de la aparición de anti-HBeAg y una caída de ADN viral en el suero de por lo menos 2000 IU/ml (Wells ; Perrillo, 2016). Desgraciadamente se observa que hay una gran probabilidad de recaída después del tratamiento por lo que se prefiere seguir el tratamiento por lo menos entre 6 a 12 meses después de conseguir anti-HBeAg para prevenir esta complicación.

Prevención y Control
Inmunidad Pasiva
La medida de inmunidad pasiva más usada para hepatitis es la administración de inmunoglobulinas IV que contengan anti-HBsAg. Este se administra en infantes y neonatos de forma intramuscular en el muslo antero lateral con una dosis de 0.5 ml. Para cualquier otra persona su busco un área con gran masa muscular como el glúteo y se administra una dosis de 0.06 ml/kg. Para los infantes se da este tratamiento como profilaxis si fueron hijos de una mama HBeAg positiva ya que la probabilidad de volverse un portador crónico en estos casos es mas de 90%. Ya para los adultos se da esta profilaxis si fueron heridos por algún objeto contaminado como jeringas o si tuvieron relaciones sexuales con alguien infectado por Hepatitis B. Para estos pacientes se recomienda que reciban la profilaxis entre la primera semana de exposición. Es importante recordar que se recomienda no solo usar Inmunoglobulinas, pero coterapia con la vacuna o antivirales si se fuera hacer un trasplante del hígado. (Plotkin, Orenstein ; Offit, 2013).
Vacuna
Desarrollo
La vacuna contra hepatitis B está vigente desde 1982 y originalmente provenía dl suero de personas crónicamente infectados con el virus. De esta muestra se aislaba el HBsAg y se inyectaba a la población. Sin embargo, por el miedo de transmitir otras patologías de transmisión parenteral como el VIH se quiso buscar otro método para desarrollar la vacuna. Este método involucraba la crianza de levadura a la que por medio de recombinación de ADN se le había agregado la HBsAg. El HBsAg agregado proviene del gen S que fue puesto artificialmente a la levadura por medio de un plásmido. Sin embargo, se ha visto que, en países como Francia, Alemania, e Israel se ha tratado de usar los genes pre-S1 y pre-S2 de células mamíferas para la recombinación. Esto ha enseñado una mayor respuesta que la vacuna original sin embargo por ser de alto costo no se ha agregado a los esquemas de vacunación de muchos países. Ya cuando que crea una semilla recombinada conocida como la semilla maestra esta se usa como base para que otras semillas sean derivadas de esta cuando se quiera crear más vacunas. Cuando se quiere aislar el antígeno del cultivo lo que se hace es usar una combinación de métodos físicos como la cromatografía y la filtración para aislar el antígeno del cultivo. Esta vacuna ha tenido la misma eficacidad que la vacuna derivada del paciente crónico ya que en los dos casos hay la presencia del determinante a del HBsAg que es crucial para la respuesta inmunológica. La única diferencia es que la HBsAg de la levadura se encuentra glicosilada. (Plotkin, Orenstein ; Offit, 2013).

Almacenamiento
La vacuna de hepatitis B es una vacuna adyuvante conteniendo además del antígeno contiene aluminio. Por ende, si se congela la vacuna a temperaturas menores de – 0.5 grados centígrados ocurre una disociación entre el aluminio y la vacuna. Esta disociación le quita la propiedad inmunológica de la vacuna. En contraste, Se ha visto que temperaturas tropicales no hay bajado la eficacia de la vacuna. Por ende, se ha logrado vacunar bebes de partos naturales que dieron a luz en su casa sin necesidad de refrigeración previa de la vacuna. No obstante, se recomienda mantener la vacuna de 2 a 8 grados centígrados para que la vacuna pueda ser vigente por hasta 4 años. (Plotkin, Orenstein ; Offit, 2013).

Esquemas de vacunación
Actualmente existen dos grandes vacunas comercializadas una es la Engerix-B y la otra es la Recombivax HB. Ambas vacunas han sido aceptadas por la FDA y pueden usarse en infantes, niños y adultos. Los generales existen tres tipos de esquemas de vacunación, una de 3 tomas, una de dos y una específicamente para adolescentes. En el esquema de tres dosis la primera dosis se da idealmente entre 12 a 24 horas de haber nacido, el segundo por lo menos 28 días después y el ultimo 6 meses después. Si no se pudiera esperar hasta los 6 meses lo más temprano que se pudiera dar la vacuna es 2 meses después de la segunda dosis. El segundo esquema conocido como el esquema acelerado involucra la toma de dos dosis con por lo menos 28 días de separación. Este esquema solo se puede realizar en personas mayores de 18 años. El ultimo esquema específico para la vacuna Recombivax HB se recomienda en adolecentes entre 11 y 15 años. En este caso se da 2 dosis separadas idealmente por 4 a 6 meses (Block et al., 2018).

Revacunación a los no-respondientes
Se le conoce como no respondientes a las personas que después de un esquema de 3 dosis no logran producir más de 10mIU / ml. En este caso se procede a dar una extra dosis o volver a comenzar el esquema de vacunación. Se ha observado que alrededor de un cuarto de las personas responden bien a solo una dosis extra y que la respuesta es mejor si ya había niveles bajos de anti-HBsAg antes de volver a dar la vacuna. Afortunadamente si se ha visto que alrededor de 44 hasta 100 % de las personas responden bien si se vuelve a comenzar el esquema de vacunación (Plotkin, Orenstein ; Offit, 2013). Sin embargo, si no se logra ver una respuesta entre 1 a 2 meses después de volver a iniciar el esquema de tres dosis se dice que esta persona es no-respondedora a la vacuna. Esto se puede ser debido a ya estar infectado por el virus de la hepatitis B o ser un no respondedor primario. También existe una implicación genética en estos casos que pueda causar que la respuesta hacia la vacuna sea variable (Plotkin, Orenstein ; Offit, 2013).

Booster Dosis
Se ha visto que la respuesta a la vacuna a largo plazo depende de la calidad de la respuesta inmune cuando se dio la vacuna. En este caso una respuesta de por lo menos 10mIU/ml ha enseñado una buena respuesta inmune hasta 20 años después de recibir la vacuna. Interesantemente esta respuesta no se ve al medir anti-HBsAg ya que se estos niveles bajan después de 9 a 15 años de vacunación. Sin embargo, al dar una dosis Booster se ve que estas personas todavía mantienen una respuesta inmune. Esto se debe a la memoria inmune que se adquirió que todavía afecta la diferenciación y clonación de las células B y T (Plotkin, Orenstein ; Offit, 2013).

Bibliografía

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